Investigación de supercomputadoras conduce a un ensayo en humanos del potencial terapéutico del raloxifeno contra COVID-19

Seis meses de ensayos con pacientes con el ostensible remdesivir como terapéutico para COVID-19 han arrojado serias dudas sobre su capacidad para reducir incluso la gravedad del COVID-19, y mucho menos reducir de manera confiable la mortalidad de los pacientes. Esto ha dejado a los profesionales médicos una vez más sin un tratamiento terapéutico comprobado para COVID-19, ahora que la pandemia muestra signos de alcanzar picos sin precedentes en Europa y América del Norte. Mientras el mundo se enfrenta a la posibilidad de un invierno oscuro, una coalición de investigación farmacéutica impulsada por supercomputadoras con sede en Italia está produciendo un rayo de luz: un fármaco existente llamado raloxifeno, identificado por la investigación de supercomputadoras, que ahora entrará en ensayos clínicos para probar su eficacia. como terapéutico para COVID-19.

La coalición en cuestión es Exscalate4CoV, una asociación público-privada que abarca a 50 socios en siete países europeos (Bélgica, Alemania, Italia, Polonia, España, Suecia y Suiza). Dirigido por la empresa farmacéutica italiana Dompé, Exscalate4CoV aprovecha la “plataforma inteligente exascale contra patógenos” de Dompé (Exscalate) y su biblioteca química adjunta de 500 millones de moléculas al servicio de un objetivo: el desarrollo de fármacos para COVID-19.

Entre estos 50 socios se incluye una armada de centros de supercomputadoras en toda Europa: CINECA en Italia; Barcelona Supercomputing Center (BSC) en España; Centro de Supercomputación Jülich en Alemania; y el centro de supercomputación KTH en Suecia. En total, la coalición afirma tener acceso a “alrededor de 120 petaflops” de poder de supercomputación.

Encontrar raloxifeno

Exscalate4CoV se formó a mediados de febrero, pocas semanas antes de que Italia se convirtiera en el primer verdadero epicentro de la pandemia fuera de China, y a principios de marzo, la Comisión Europea le había otorgado 3 millones de euros para la investigación del COVID-19. A medida que la pandemia se extendía por Europa, Exscalate4CoV comenzó a procesar la enorme biblioteca molecular de Exscalate.

Unos meses después de ese premio, el consorcio había probado más de 400.000 moléculas para determinar su capacidad para acoplarse con las proteínas virales del SARS-CoV-2. Este trabajo de detección se realizó en cuatro supercomputadoras europeas líderes: el sistema HPC5 privado de la empresa de petróleo y gas ENI (51,7 petaflops pico); El sistema Marconi-100 de CINECA (29,4 petaflops de pico); El sistema MareNostrum 4 de BSC (13,7 petaflops de pico); y el sistema Juwels de Jülich (12 petaflops máximos, que pronto aumentarán drásticamente).

Después de reducir esas 400.000 moléculas a 7.000 que se probaron in vitro, Exscalate4CoV identificó un fármaco preexistente particularmente prometedor: el raloxifeno, un fármaco genérico diseñado para ayudar a tratar y prevenir la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Exscalate4CoV teorizó que el raloxifeno podría detener la propagación del virus en pacientes con COVID-19 levemente sintomáticos mediante el uso de estrógenos como defensa.

“El fármaco seleccionado es bien tolerado, tiene un perfil toxicológico bien conocido en la clínica y ha demostrado una gran eficacia en la experimentación in vitro”, dijo David Vannozzi, director de CINECA, en ese momento. “Ahora, pasamos a la experimentación in vivo, en animales y luego en humanos”.

La prueba final

Ahora, más de cuatro meses después, ha llegado el momento de las pruebas en humanos. Exscalate4CoV ha anunciado que, como resultado de su investigación, AIFA (la agencia reguladora farmacéutica italiana) ha dado luz verde a un ensayo clínico de raloxifeno. El estudio, basado en el Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas en Roma y el Hospital de Investigación Humanitas en Milán, constará de hasta 450 participantes divididos en tres grupos de tratamiento. A los participantes se les administrará un curso de siete días de raloxifeno o un placebo, después de lo cual serán monitoreados durante 12 semanas. Los investigadores evaluarán si el raloxifeno bloquea de manera segura y eficiente la replicación del virus SARS-CoV-2 en células humanas.

“Inhibe la replicación del virus, evitando así el empeoramiento de los pacientes con síntomas leves y también disminuye la infectividad, limitando la carga viral”, dijo a Reuters Marco Allegretti, jefe de investigación de Dompé. Con ese fin, Dompé, el Instituto Fraunhofer y la Universidad de Lovaina presentaron una patente para el uso de raloxifeno a principios de mayo “para promover el acceso universal al tratamiento”, que el consorcio enfatizó que es fundamental para sus principios fundacionales.

A pesar de la investigación prometedora, Exscalate4CoV advirtió que el medicamento no está autorizado para su uso de esta manera fuera de los estudios clínicos ya que, hasta la fecha, no hay evidencia concluyente de que el raloxifeno conlleve más beneficios que riesgos cuando se usa con pacientes con COVID-19, ni existe evidencia sobre cantidades de dosis efectivas. (En resumen: no intente esto en casa).

La investigación en curso de Exscalate4CoV

La investigación del raloxifeno está lejos de ser el único trabajo que surge de Exscalate4CoV. Además de los datos de su iniciativa de acoplamiento molecular masivo y más de 20.000 experimentos in vitro, el consorcio ya tiene diez artículos revisados ​​por pares, y diez más se acercan a su finalización. Esta investigación, por supuesto, es de acceso abierto, con los artículos disponibles aquí y los datos disponibles aquí. Por último, el consorcio está evaluando actualmente dos medicamentos adicionales para su uso como terapéutica COVID-19.

Estos resultados (y los estudios en curso subsiguientes) son el producto de la fase uno ahora completa de Exscalate4CoV, que tenía como objetivo identificar moléculas prometedoras para aquellos ya infectados con COVID-19. La segunda fase tendrá como objetivo identificar moléculas capaces de inhibir futuras infecciones.

Para obtener más información sobre la investigación del coronavirus de Exscalate4CoV, escuche o lea la entrevista de HPCwire con Carlo Cavazzoni de CINECA, realizada en el punto álgido de la batalla de Italia contra COVID-19.

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